[Markes]塑膠等化學材料逸散的揮發性有機物監測—以新版ISO 18562國際標準 - 呼吸醫療設備的VOC排放監測為例
摘要：
為了確保一般病患在接受醫療處置時，使用的「呼吸醫療設備」不致對病患帶來傷害或負面影響，國際標準化組織（International Organization for Standardization，簡稱：ISO）於近期發布了ISO 18562標準。本期的內容主要是以新發布的ISO 18562標準為例，針對從呼吸醫療設備所釋放出具有潛在危害的揮發性和半揮發性有機化合物（VOC和SVOC），進行監控的整體解決方案。其他塑膠等化學材料逸散的揮發性有機物監測與此類似，但會因材料差異而調整採樣方式。此一完整綜合的方案包括了有效的採樣及接續下來的分析，首先將潔淨氣流通過醫療設備，並引入內部充填吸附劑的特定採樣管進行採樣，然後再通過完善且可靠的TD-GC-MS方案進行自動分析。經比較了兩組面罩呼吸器之氣體供應管以及三個鼻插管的化合物釋放數值，發現所有排放的均為揮發性有機化合物之範疇，且在使用的前24小時內其排放的數值亦相對較高。
前言：
呼吸醫療設備中有害化合物的接觸途徑 -
針對某些特定醫療狀況的患者，於短期和中長期使用呼吸醫療設備（RMD）以向患者提供空氣、氧氣或麻醉劑乃是相當普遍的情形。直到最近，空氣/氣流中存在的潛在污染物才開始引發關注。人們越來越意識到氣體流路中的各種聚合物成分，可能會釋放出有害的揮發性有機化合物（VOC），随著使用呼吸醫療設備，這些有害的有機化合物會被吸入患者體內。因此臨床醫生開始担心，若是中期或長期使用RMD時，最後反而可能有害患者的健康。
法規架構 –
2017年3月所發布的ISO 18562（“醫療應用中呼吸氣體路徑的生物相容性評估”），就著重在對患者健康的關注。這份新發布的國際標準當中，劃分了四個主要部分，其中第2-4章節即涉及了對於來自RMD的三大類潛在有害釋放物之量測，這當中便包括了所謂的VOCs。先前的ISO 10993規範即為ISO 18562的前身，當時其中未直接涵蓋VOC釋放之相關內容；之所以如此，其部分原因乃是因那時候所進行的一些動物測試試驗，最後的實驗嚴謹度被認定尚存有高度的科學價值不確定性。有鑑於此，這一次新的規範就直接針對醫療設備進行量測，並且不涉及任何動物實驗。因而，無論從科學的角度，或是道德責任的理由，都建議應大力推廣與落實執行此一新版的ISO標準。
根據ISO 18562進行的測試，會評估患者在治療過程中，因暴露/接觸RMD而所攝入的化學物質（以微克/天為單位表示），ISO 18562中亦建議了上述這些化學物質的毒理學閾值（thresholds of toxicological concern，TTCs）。此一方法公告後，自然也影響到了美國FDA 510（k）所要求的文件提交內容，因該文件要求凡與患者（直接或間接）接觸的任何材料或物質，包含相關醫療設備等，均必須揭露其生物相容性相關的訊息。
緊隨其後，歐盟執行委員會於2017年5月發布了新法令2017 / 745，該法取代了現有的歐盟指令2001/83 / EC。與ISO 18562一樣，2017/745不僅要確認RMD的釋放物質，並且還需評估這些化學物質是否會在體內發生“全身性吸收”。實質上，ISO 18562將可用於支持法規2017/745。
ISO 18562所涵蓋的設備範圍 –
ISO 18562當中有完整（但非鉅細靡遺）的列出，於氣流通道當中所需要進行測試的醫療設備、零件和附件等。其中囊括了呼吸機、麻醉工作站、氧氣保存設備、霧化器、氣體監測儀、面罩、咬嘴、呼吸管以及與此類醫療設備同時搭配使用的任何呼吸配件
實驗方法：
概論 –
ISO 18562是基於對一個完整的RMD系統當中所使用到的各項組件或材料，採集具代表性的樣品後，執行分析測試。法規中第3部分即規範 VOC的逸散測試。 ISO 18562-3廣義地描述了應如何進行RMD的評估工作，並也參考了其他使用到的分析方法或是標準。值得注意的是，法規中規定了排放物的採集，應使用吸附劑採樣管（符合ISO 16000-6）或是真空採樣罐（符合ASTM D5466）來進行採樣。
氣體監測和相關的分析應用中，上述這兩種採樣方法都是相當普及且經過驗證，只要依循標準操作流程，其穩定性與可靠度均頗為優異。但是一般來說，對於調查產品和材料的排放與逸散，以採樣管的實驗方法（例如ISO 16000）應屬首選。部分原因是出於實用性的考慮，但主要是因為採樣管可以涵蓋比採樣罐更廣泛的分析物範圍。特別是使用採樣管時，可以更可靠地監控半揮發性化合物，而這一類的化合物也常與聚合材料的排放跟釋出有著具更高的關連性。相比之下，如ASTM D5466之類的採樣罐方法則主要用於篩查城市和工業排放源之樣品中，屬高揮發性和極高揮發的有毒化合物（稱為``空氣中毒化物''），此類型樣品所欲分析的物質清單包涵的物種數目也較少，並且採樣罐也不適用於許多SVOC物種，因此，本研究的採樣方式便以採樣管的標準方法ISO 16000-6為主。
根據ISO 16000 -6的要求，採樣時依規定應藉由幫浦的抽氣取樣，將氣體樣品通入裝有Tenax®TA吸附劑的熱脫附管（長度3.5英寸，外徑0.25英寸）。接下來再使用熱脫附（TD）預濃縮儀，搭配使用氣相層析/火焰離子偵測器（GC/FID），或是氣相層析/質譜儀（GCMS）進行分析。
採樣 –
在符合ISO 18562-3的法規需求下，依循ISO 16000-6以執行採樣管之採樣工作，將內部充填有吸附劑的採樣管，連接到氣體流路或其相關組件上，在特定時間內，以規定的流量穩定地將吹掃氣體（例如高純空氣）流經其中。這可將由氣流設備中釋放的任何有機氣態物質被轉移到吸附劑採樣 管中，並在採樣管被選擇性的保留捕捉。
採樣步驟結束後，只需將已經完成取樣的採樣管放入TD–GC/FID或GC/MS）系統中進行分析即可。然後可以透過將採樣過程中使用的採樣時間和通入氣流之流量，計算得出總體的氣流體積，依據實驗所得結果換算出VOC的釋放量，最終比對每種所測得之化合物，並探討其相關聯的暴露類別屬性等等。
熱脫附 –
圖 1：Markes儀器之兩階段無需製冷劑的熱脫附操作示意圖。
熱脫附（TD）是一種廣泛使用的GC預濃縮技術，可用於分析多種樣品類型中的VOCs和SVOCs。利用兩階段的捕捉/濃縮過程，可將樣品中的有機氣態物質濃縮到極少量的載氣中（圖1），TD可以大幅地提高分析儀器對微量目標化合物的靈敏度，也可明顯降低樣品中其他基質所帶來的干擾，即便是一般的例行性檢測，也均可輕易達到ppb以下的偵測極限要求。並得益於樣品製備、脫附/萃取、前濃縮和GC注射的高度整合與完全自動化，更大大的提高了樣品分析的工作能量。
Markes International是熱脫附分析設備的知名全球供應商，技術領先執業界之牛耳，每個系統均提供最先進的分析性能，且於樣品分析過程中無需使用到製冷劑，進而除了可將運行成本降至最低，也大幅去除了人員操作上的工安疑慮與隱患。所有Markes的TD儀器均完全符合ISO 18562-3和ISO 16000-6的規範要求。如應分析任務之需要，亦可在符合ASTM D5466的規範與相關要求下，讓系統進行自動化的採樣罐分析工作。
Markes的熱脫附系統在分析應用中，最引以為傲的優勢包括有：
•數據質量的高效保證（自動化的氣體管路洩漏測試，搭配堅固可靠的密封組件，可確保防止任何的洩漏和樣品污染）
•寬廣的樣品濃度適用範圍（從 sub-ppt 至百分比濃度）
•於任何分流比例的操作條件下，均可定量的進行樣品重新再收集，利於進行重複分析和後續的方法/數據驗證等需要（如ISO 16000-6中所述）。
擴展樣品分析物的範圍–
ISO 18562-3於內容中也提及，某些其他的權威機構可能另有規定，除了揮發性的n-C6至n-C16範圍之揮發性有機化合物外，還必須監測極揮發性（VVOC）和半揮發性（SVOC）化合物，且在未來的修訂版本中，也不排除將要求把分析物範圍擴及囊括進這兩類物質。如ISO 16000-6附件D所述，這個要求可以透過在現行所使用之採樣管中，填充其他材質的吸附劑即可輕鬆達成，以定量捕集和脫附更廣泛的化合物。Markes提供的“材料逸散”特用採樣管即為可適用於此一目的之最佳選擇，能充分滿足欲擴展目標分析物範圍的理想。
實驗：
呼吸醫療設備 –
為了評估呼吸醫療設備的VOCs 釋放，從市場上取得了數個樣品如表1以及圖 2中所示
| Sample | Type | Manufacturer |
| A | Face mask supply tubing | 1 |
| B | Face mask supply tubing | 2 |
| C | Nasal cannula | 3 |
| D | Nasal cannula | 4 |
| E | Nasal cannula | 2 |
| F | Nasal cannula | 5 |
表 1：分析樣品 A-F
圖 2：兩種分析樣品之範例，其一為呼吸面罩氣體供應管線（面罩本體並非包含在採樣樣品之中），另一則為鼻插管
採樣 –
RMD樣品之VOC採樣系統設置（圖3）：為了從每個樣品中獲得VOC釋放曲線，將“材料逸散”吸附劑採樣管（Markes International零件號C3-CXXX-5304）直接插入到RMD樣品之呼吸管的末端（該呼吸管的長度約為2 m）。
圖 3：採樣裝置之示意圖
於室溫（〜21°C）下，由雙調壓閥氣流組件（Markes International零件號U-GAS01），以100 mL / min的流量，將高純度的乾淨空氣通入氣體管路，再藉由這股氣流將RMD所釋放的VOC轉移到吸附劑管上，採樣時間設定為一個小時
確認氣體流路的清潔度：為了確認氣體供應管路的清潔度，在未連接 RMS 樣品的情況下，使用了上述設置先執行採樣動作。
採樣時間之影響研究：選擇樣品F來探討VOC曲線隨時間的變化關係，將高純度的潔淨氣體，於恆定之氣體流量條件下（100 mL / min），持續7天在每天的固定時間點，對這個 RMS 樣品進行釋放物質的採樣一個小時，並在這幾天中每次的採樣都換用一乾淨的吸附劑採樣管，重複該採樣過程。
標準品 –
為了換算以甲苯為標準當量的分析物濃度，使用10 ng / µL甲苯-d8標準溶液（Calibration Solution Loading Rig™，Markes International），將其添加到乾淨的吸附劑採樣管上，然後在相同的分析條件下，對此添加標準樣品之吸附劑採樣管進行分析。
熱脫附儀：
儀器機型：TD100-xr™ (Markes International)
吸附劑採樣管：‘Material emissions’ (Markes International part number U-T12ME-2S)
採樣管預吹掃時間：50 mL/min，1分鐘
採樣管脫附溫度：300°C (10 分鐘)
濃縮管捕捉溫度：30°C
濃縮管脫附溫度：310°C，3分鐘
濃縮管升溫速率：最大100°C/s
出口分流氣流：50 mL/min
分流比：34 : 1
熱脫附儀氣體流路保溫：180°C
氣相層析儀：
載氣：氦氣
分離管柱：Rxi®-5HT, 30 m × 0.25 mm × 0.25 μm
氣流模式：固定流量，1.5 mL/min
烘箱升溫程序：40°C （3 分鐘），8°C/min 上升至 300°C（10 分鐘）
四極柱質譜儀：
離子源：300°C
傳輸線：280°C
全掃描離子範圍：m/z 35–350
數據處理：
使用Markes International的TargetView™ GC-MS軟體，可由層析圖中有選擇性的除去了不必要的背景干擾，隨而再與約540種典型常見的聚合物材料所組成之目標資料庫，進行分析結果的自動比對，如此可大大提高了對分析結果的數據鑑定可信度，最後則輔之以波峰之積分所得面積，以甲苯當量為基準，進行個別所得物種之半定量的濃度計算。
結果與討論
1. VOC 之圖譜輪廓
圖4顯示了樣品A至E的圖譜分析結果。圖譜中可清晰看到許多高訊號的波峰，顯示出在所有的樣品中都應有大量的化合物釋出，且應是各種不同類別的烴類/脂肪族的化合物。
| 2 | Acetone | 38 | Hexanal | 53 | 2-Butoxyethanol | 82 | Acetophenone | 92 n-Tetradecane |
| 13 | 2-Methylpropan-1-ol | 39 | n-Octane | 54 | Cumene | 84 | n-Undecane | 96 Diethyl phthalate |
| 19 | Cyclohexane | 42 | n-Butyl acetate | 70 | n-Decane | 86 | 1,2,4,5-Tetramethylbenzene | 103 Bis(2-ethylhexyl) phthalate |
| 33 | Toluene | 46 | Ethylbenzene | 77 | o-Cymene | 89 | n-Dodecane | |
| 34 | Pentan-1-ol | 50 | Cyclohexanone | 79 | 2-Ethylhexan-1-ol | 90 | n-Tridecane |
圖 4：呼吸醫療設備（RMD）樣品 A-E 的 TD-GC-MS 層析圖
2. 氣體管路之潔淨度
由於由樣品A–E中所得到的圖譜中，看到了廣泛且清晰的碳氫化合物訊號，因而懷疑如此將使得氣體供應管路或連接管等氣流管線等可能會被污染。透過將吸附劑採樣管直接放置在氣體供應管路的下游做空白採樣，採樣時並不放置任何RMD樣品於採樣系統中，由所得結果（圖5）看到其接近於零的背景訊號即可表示氣體管線仍然保持高度的清潔，消除了採樣系統已經被交叉污染這種可能性。進而能強化證明，分析所得圖譜中那些為數眾多的碳氫化合物乃是真實由RMD所釋放排出的VOCs。
圖 5：樣品A的TD-GC-MS局部放大層譜圖（紅色線條），灰色線則為採樣時並無流經樣品之空白實驗結果圖譜
3. 化合物列表
將樣品圖譜A–E中所檢測到的波峰化合物，與圖譜資料庫進行了篩選比對，該資料庫中含有540種組成物質之標準圖譜，亦即主要包含了聚合物中最常見的化合物，以及消費品和建築材料等等樣品來源之釋放。附錄中的表A1提供了這些樣品中由分析結果圖譜中所比對出的化合物完整清單，圖6所示則為含量最為豐富的這幾種化合物。
圖 6（上）：所有樣品中10種含量大於2000 ng（2 µg）的化合物之數據分布
圖 6（下）：去除兩種最大含量之成分（環己酮與2-乙基己醇）後，所有樣品中20種含量大於500 ng（0.5 µg）的化合物之數據分布
檢視所有的五個樣品，從圖譜中可看出兩個化合物之含量在每個樣品中均相當豐富：環己酮（＃50），以及被用作聚合物的粘合劑2-乙基己醇（＃79），2-乙基己醇是鄰苯二甲酸酯塑化劑於製程中的合成前驅體。其餘大量存在的其他化合物則包括有溶劑，例如二氯甲烷（＃5），雖說現在業界已正試圖減低其用於高分子製程中的粘合劑，但在本次所有的五個樣品中均發現其仍存在頗高的含量，而樣品B和樣品D中也看到均含有甲乙酮（＃10），乃因甲乙酮有時與環己酮於製程中一併使用，甲苯（＃33）則是在所有五個樣品中均可見到其存在
在所有這五個樣品中也都發現存在鄰苯二甲酸酯類化合物，並能可靠地鑑別出鄰苯二甲酸二乙酯（＃96）和鄰苯二甲酸雙（2-乙基己基）酯（＃103）。後者是成分中揮發性最小的，所以滯留時間最長，為圖譜中最後流析出的峰。市面上可見到有所謂號稱使用無鄰苯二甲酸酯的醫療設備規格，但是由這次的分析結果可看出，至少有這一些製造商尚未生產上述這種無鄰苯二甲酸酯的產品。
4. 時程分析研究
選擇鼻插管樣品F，並採用與樣品A–E相同的1小時採樣流程，以探討7天內其釋放出揮發物的衰減情形。圖7中繪製出環己酮由第0天到第7天的釋放量衰減曲線，而圖8則是繪製了甲苯由第0天到第7天的釋放衰減曲線。
| 19 | Cyclohexane | 53 | 2-Butoxyethanol | 79 | 2-Ethylhexan-1-ol |
| 34 | Pentan-1-ol | 70 | n-Decane | 82 | Acetophenone |
| 50 | Cyclohexanone | 77 | o-Cymene | 86 | 1,2,4,5-Tetramethylbenzene |
圖 7：樣品F在第 0天 與 第 7 天的 TD-GC-MS 層析圖譜
圖 8：樣品F在7天的時間內，（A）環己酮和（B）甲苯的衰減曲線（第5天和第6天不採集樣品）。
總體而言，這些曲線與ISO 18562規範中所示採樣超過30天的曲線圖非常相似，並可清楚顯示出在樣品最初使用的24小時區間內，會產生的最大量的釋放，然後隨著使用時間增加，其逸散量也就大幅的下降。
5. 總揮發性有機物和曝露
ISO 18562-3對於暴露的關注，主要是定義在〝 患者所接收到的一種或多種物質總和之劑量〞，且將所謂的暴露區分為三種等級，分別為“有限”（≤24小時），“中長期”（> 24小時和<30天） ）和“永久”（≥30天）。 此規範中也建議使用可接受的毒理學數據庫，藉此來計算允許攝入量，進而再推算得知可耐受的攝入量（TI）值，但是如果沒有毒性數據可用的情形下，則可以使用毒理學關注閾值（TTC）代替之。
在這所有的三個暴露等級中，成人的TTC濃度在最初的24小時內為360 µg /天，隨後則降至120 µg /天。而對於其他類別的患者，ISO 18562-3規範也指出了應如何調整該數值–例如，成人至新生兒的調整值為1/140，這也將使得TTC值隨之降低至〜2.5 µg /天。
ISO 18562-1指定了預設呼吸量體積，該預設呼吸量體積可用於計算任何24小時內，對患者而言所吸入空氣量。分別是0.21立方米（新生兒），2.0立方米（嬰兒），5.0立方米（兒童）和20立方米（成人），換算後則分別等於0.15、1.38、3.47和13.8 L / min（lpm）的氣體吸入速率。
目前在規範中所採用的1小時採樣時間以及0.1 L / min採樣速率，即意味著所得出之結果會與“有限”（≤24小時）類別等級以及新生兒的呼吸量最為相關。為了評估樣品A–E在此等級類別中的綜合表現，則是藉由總VOC（TVOC）值（表2）做為判定依據，該數值之計算方式則是通過對分析所得出的圖譜中，所有經資料庫比對後已定性鑑別出其成分為何之波峰，將每個波峰予以積分之後再加總所獲得。
| A | B | C | D | E | ||
| Library components only | Mass (µg) |
67.6 | 85.4 | 110.0 | 43.3 | 97.1 |
| Conc. (µg/m3) |
11200 | 14226 | 18339 | 7211 | 16182 | |
| Entire chromatogram | Mass (µg) |
371.2 | 171.9 | 429.0 | 75.2 | 122.5 |
| Conc. (µg/m3) |
61869 | 28645 | 71506 | 12535 | 20418 | |
表 2：樣品A–E的TVOC值，採樣時間設定為1個小時，將整個層析譜圖已鑑定出的波峰組分予以積分加總。數值則以甲苯當量計算
為加總了更進一步了解可能因使用時間較長而導致的接觸量變化，經由對整個層析圖譜進行積分而獲得的TVOC值，將其用於比對在前24小時使用的累積接觸量（表3）。可以看出於使用第1個小時所攝入的接觸量（75–429 µg），乃與成人的360 µg /天的TTC數值相當，但仍遠遠超過了新生兒應能容許之2.5 µg /天的TTC。而在使用24小時後，該接觸值會落在1369–7830 µg的範圍內，這是成人TTC的三倍以上，並且更是新生兒TTC的500倍以上。
| Exposure (h) | A | B | C | D | E |
| 1 | 371 | 172 | 429 | 75 | 122 |
| 6 | 2112 | 976 | 2440 | 427 | 696 |
| 12 | 3946 | 1823 | 4558 | 797 | 1301 |
| 18 | 5501 | 2542 | 6355 | 1111 | 1813 |
| 24 | 6777 | 3131 | 7830 | 1369 | 2234 |
表 3：在樣品A–E使用的前24小時內，所估計的TVOC暴露量（以微克為單位），圖譜之積分乃參照圖 8 中所示的衰減曲線，套用50% 的24小時衰減速率為之
結論
由這些研究結果中可看出，上述所使用的吸附劑採樣管和TD-GC-MS分析設備可完全符合ISO 18562（以及其引用來源的ISO 16000-6方法）之要求。特別是用於氣態樣品預濃縮的熱脫附儀，不僅靈敏度佳、自動化程度高，且能與GC-MS完美結合，可靠地識別從呼吸醫療設備的氣體路徑釋放出的化合物。儘管ISO 18562-3的重點是VOCs，但使用多重吸附劑配方的多重床採樣管，輔之以Markes熱脫附儀的多功能廣泛適用性，亦可對各種不同類別的揮發性化合物進行分析。
從樣品測試中所獲得的分析結果中可看出，當今市面上(英國)商業販售的某些呼吸醫療設備，會散發出各種VOC和SVOC。由分析結果顯示出所有樣品中2-乙基己醇和環己酮都是釋放量最大的成分，但同時也測量到許多含量較低的逸散化合物。 另外，還觀察到了其他來源不明，且分布甚為寬廣的油脂/烴類化合物。在較早期的研究工作中，科學家們也已經探討了聚合材料的化學物質排放問題，這種排放的多寡程度也間接反映出製造品質的潛在問題。當樣品一由包裝中取出，立即使用一低流量氣源對其進行釋放物的採樣，由所得到的分析結果呈現出該樣品揮發性有機化合物逸散的“最壞情況”。但是儘管如此，大多數典型的醫療狀況下，病患就在這樣的條件下接觸到呼吸醫療設備或器材。
附錄
化合物鑑定，在樣品A到E中，峰的總和及質量（已甲苯當量）
* 由於質譜的性質，該化合物的鑑定是暫定的